ACESSO: 29/02/2016 as 15:15h
As reações do corpo humano à ingestão de dietas ricas em gorduras são
complexas e marcadas por aspectos positivos e negativos. O coração é
provavelmente o órgão em que os potenciais malefícios e benefícios dessa
relação dual são mais conhecidos. Alguns tipos de ácidos graxos tendem a
se depositar nos tecidos, elevar a pressão arterial e aumentar os
riscos de problemas cardíacos. Esse é o caso das gorduras saturadas,
encontradas na carne vermelha, em aves e derivados do leite integral, e
das trans, produzidas a partir da modificação de óleos vegetais e usadas
em grande parte dos alimentos processados industrialmente. Já outras
formas de gordura, como as insaturadas, parecem contribuir para manter
baixos os níveis de colesterol e da pressão e relativamente limpos os
vasos sanguíneos. Nas últimas duas décadas, uma relação igualmente
intrincada com os diferentes tipos de gordura começou a ser esmiuçada em
outro órgão vital – o cérebro.
Novos estudos têm levantado indícios de que a obesidade, marcada
geralmente por um consumo excessivo de gorduras saturadas e trans como
parte de hábitos alimentares e de um estilo de vida pouco saudáveis,
produziria uma inflamação contínua no hipotálamo. Os danos a essa
região, que fica na base do cérebro e funciona como um sensor de
nutrientes, levariam à morte dos neurônios responsáveis por controlar as
sensações de fome e de saciedade e o gasto de energia. Assim, o mau
funcionamento dos circuitos que regulam o comportamento alimentar – o
indivíduo sente fome logo depois de uma farta refeição – contribuiria
para perpetuar o ganho de peso. Esse é um dos efeitos deletérios
possivelmente ocasionados pelo acúmulo de gorduras saturadas no sistema
nervoso central. Um trabalho recente do Centro de Pesquisa em Obesidade e
Comorbidades (OCRC, na sigla em inglês), um dos 17 Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid)
financiados pela FAPESP, sinaliza que o dano cerebral em animais
obesos, alimentados com dietas ricas em gorduras saturadas, poderia ser
parcialmente revertido por meio do consumo de alimentos ou compostos
ricos em outro tipo de gordura, as insaturadas, basicamente as mesmas
que são benéficas ao coração.
Pesquisadores do OCRC deram, de duas maneiras distintas, ácidos
graxos insaturados da família dos ômega 3 para camundongos obesos e
constataram a formação de novos neurônios no hipotálamo. Para um grupo
de roedores, forneceram uma dieta rica em ômega 3, presente em grandes
quantidades em algas, em peixes de água fria, como salmão e atum, e na
linhaça. Para outro, injetaram ácido docosa-hexaenoico (DHA), ácido
graxo poli-insaturado da família dos ômega 3, diretamente no hipotálamo.
Um terceiro grupo recebeu apenas uma solução salina em sua dieta.
Oito semanas mais tarde, constataram o surgimento no hipotálamo de
neurônios do tipo Pomc, que modulam a sensação de saciedade, nos
roedores que se alimentaram de comida rica em ômega 3 e nos que
receberam doses de DHA. O grupo de controle não apresentou formação de
novos neurônios. “Esse é o primeiro trabalho que mostra neurogênese no
hipotálamo induzida por um nutriente alimentar, como a dieta rica em
ômega 3”, afirma o médico Lício Velloso, da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-Unicamp), coordenador
do centro e do estudo com os animais. “Talvez as gorduras insaturadas
possam ser uma forma de minimizar a morte de neurônios causada pela
inflamação do cérebro associada à obesidade.” O estudo foi publicado na
revista científica norte-americana Diabetes em 28 de outubro de 2015.
Os pesquisadores conseguem identificar os novos neurônios, cuja
formação foi estimulada pela dieta rica em ômega 3, entre os que já
existiam no cérebro dos roedores porque usam um marcador celular para
diferenciá-los. Eles administram nos animais um marcador de proliferação
celular denominado BrdU, um nucleosídeo (uma base nitrogenada ligada a
um açúcar) sintético análogo à timidina, que pode ser conjugado com um
anticorpo fluorescente. Durante a síntese de DNA, o BrdU toma o lugar da
timidina e se insere no material genético quando novas células são
geradas. Dessa forma, o composto é uma ferramenta molecular útil para
averiguar se há nascimento de neurônios no cérebro.
No experimento feito no OCRC, os pesquisadores geraram imagens da
região do hipotálamo dos camundongos obesos obtidas por microscopia
confocal. Nos animais em que não houve neurogênese, apareceram apenas
células da cor vermelha, que representam os neurônios Pomc que já
existiam nos roedores. Nos que produziram novos neurônios induzidos pela
dieta rica em DHA, surgiram também pontos em verde, novas células
nervosas marcadas pelo composto BrdU. “Avaliamos outras regiões do
cérebro e a neurogênese estimulada pelo ômega 3 parece ocorrer
predominantemente em certas áreas do hipotálamo”, diz o biólogo Lucas
Nascimento, primeiro autor do estudo, que defendeu sua tese de doutorado
sobre o tema no ano passado na Unicamp (atualmente ele faz estágio de
pós-doutorado no Helmholtz Zentrum, na Alemanha). Os pesquisadores do
Cepid também encontraram indícios de que o DHA estimularia a neurogênese
ao interagir com duas proteínas, o fator de crescimento derivado do
cérebro (BDNF) e o receptor de ácidos graxos GPR40. Quando inibiram a
ação dessas duas proteínas no hipotálamo, a formação de novos neurônios
diminuiu.
Barreira entre o cérebro e o sangue
As gorduras parecem exercer efeitos positivos ou negativos diretamente em certas regiões do cérebro porque, em mais situações do que se supunha, conseguem atravessar a barreira hematoencefálica. Esse é o nome dado ao sistema de proteção que evita a entrada no cérebro de substâncias consideradas exógenas ou potencialmente perigosas presentes no sangue. A barreira é semipermeável, deixa passar algumas substâncias e bloqueia outras, e reveste todos os vasos sanguíneos do cérebro. É formada por células endoteliais, cujas junções (o espaço existente entre duas células contíguas) são extremamente justas e reforçadas por astrócitos, células do cérebro com propriedades de suporte, 10 vezes mais abundantes do que os neurônios. Como regra geral, os estudiosos sempre pensaram que as gorduras do sangue não passavam pela barreira.
As gorduras parecem exercer efeitos positivos ou negativos diretamente em certas regiões do cérebro porque, em mais situações do que se supunha, conseguem atravessar a barreira hematoencefálica. Esse é o nome dado ao sistema de proteção que evita a entrada no cérebro de substâncias consideradas exógenas ou potencialmente perigosas presentes no sangue. A barreira é semipermeável, deixa passar algumas substâncias e bloqueia outras, e reveste todos os vasos sanguíneos do cérebro. É formada por células endoteliais, cujas junções (o espaço existente entre duas células contíguas) são extremamente justas e reforçadas por astrócitos, células do cérebro com propriedades de suporte, 10 vezes mais abundantes do que os neurônios. Como regra geral, os estudiosos sempre pensaram que as gorduras do sangue não passavam pela barreira.
Mas essa percepção mudou nos últimos 10 anos. Em 2005, um artigo
assinado por Velloso e colegas da Unicamp e da Universidade de São Paulo
(USP), publicado na revista Endocrinology, foi um dos
primeiros a sugerir que camundongos obesos apresentavam uma inflamação
persistente no hipotálamo e desenvolviam resistência à insulina e à
leptina, condições que abrem caminho para a ocorrência do diabetes. “Os
neurônios dos animais que comeram uma dieta rica em gordura saturada
paravam de responder a esses hormônios depois de algumas semanas”,
afirma Velloso. A insulina é responsável por carregar a glicose para o
interior das células, onde o açúcar é transformado em energia essencial à
vida. A leptina induz a saciedade.
Essas alterações no hipotálamo são suficientes para criar um quadro
que favoreceria a manutenção da obesidade e o surgimento de distúrbios
geralmente associados ao ganho de peso, como o diabetes e os problemas
cardíacos – e a raiz desse mau funcionamento seria a morte de neurônios
provocada pela adoção permanente de dietas ricas em gorduras saturadas.
Extensão do dano cerebral
Em trabalhos mais recentes, o grupo coordenado por Velloso e equipes de outros centros no exterior têm se dedicado a tentar caracterizar a extensão do dano cerebral causado por esse padrão de alimentação. Os pesquisadores acreditam que o consumo contínuo e excessivo de ácidos graxos saturados leva ao rompimento da barreira hematoencefálica em certas sub-regiões do hipotálamo. Desorganizado esse sistema de defesa do cérebro, ocorre a inflamação crônica e a eventual morte de neurônios do tipo Pomc. “Uma alteração pequena na barreira pode produzir efeitos no hipotálamo, região muito sensível do cérebro”, diz o neurologista Fernando Cendes, professor da FCM-Unicamp e coordenador do Instituto de Pesquisa sobre Neurociências e em Neurotecnologia (Brainn, na sigla em inglês), outro Cepid. Os estudos em que se avalia o hipotálamo de seres humanos por ressonância magnética são fruto de intensa colaboração entre os Cepids OCRC e Brainn.
Em trabalhos mais recentes, o grupo coordenado por Velloso e equipes de outros centros no exterior têm se dedicado a tentar caracterizar a extensão do dano cerebral causado por esse padrão de alimentação. Os pesquisadores acreditam que o consumo contínuo e excessivo de ácidos graxos saturados leva ao rompimento da barreira hematoencefálica em certas sub-regiões do hipotálamo. Desorganizado esse sistema de defesa do cérebro, ocorre a inflamação crônica e a eventual morte de neurônios do tipo Pomc. “Uma alteração pequena na barreira pode produzir efeitos no hipotálamo, região muito sensível do cérebro”, diz o neurologista Fernando Cendes, professor da FCM-Unicamp e coordenador do Instituto de Pesquisa sobre Neurociências e em Neurotecnologia (Brainn, na sigla em inglês), outro Cepid. Os estudos em que se avalia o hipotálamo de seres humanos por ressonância magnética são fruto de intensa colaboração entre os Cepids OCRC e Brainn.
Aparentemente, o impacto de uma dieta rica em gorduras saturadas
ocorre em setores bem delimitados da base do cérebro. Um estudo feito
pela farmacêutica Albina Ramalho, que faz parte de sua tese de doutorado
a ser defendida no fim deste mês na FCM-Unicamp, encontrou indícios de
que os danos à barreira hematoencefálica induzidos pelo ganho de peso se
manifestam precocemente em uma região adjacente ao hipotálamo, a
eminência média. “Esse é o primeiro lugar em que ocorre a desorganização
da barreira”, diz Albina, que é orientada em sua pesquisa pela
professora Eliana de Araújo e por Velloso. Após terem sido submetidos
por quatro semanas a uma dieta com 30% de gordura saturada, os
tanicitos, células alongadas da glia que fazem a ligação entre o sistema
nervoso central e os capilares sanguíneos da barreira, apresentaram
perda de coesão e linearidade. Em outras três regiões cerebrais próximas
à eminência média, os efeitos deletérios da dieta hiperlipídica
demoraram mais tempo para aparecer.
Há evidências de que os tanicitos são as células responsáveis por
“decidir” o que passa pela barreira. Para reforçar a hipótese de que o
consumo de alimentos com alto teor de gordura saturada desestrutura o
sistema de defesa do cérebro na região do hipotálamo, Albina injetou
também nos animais um tipo de açúcar que normalmente não atravessa a
barreira conjugado com uma substância que emite fluorescência. Nos
roedores submetidos à dieta hiperlipídica, o polissacarídeo furou a
barreira e foi encontrado na eminência média e no hipotálamo.
Gorduras
saturadas, presentes em carnes vermelhas, e do tipo trans, comuns em
alimentos processados, alterariam o funcionamento dos sensores cerebrais
da fome e da saciedade
Obesidade como doença
Uma das dificuldades óbvias dos estudos sobre o impacto de dietas ricas em gorduras no cérebro é tentar reproduzir em seres humanos os experimentos realizados com os animais. Afinal, para averiguar os impactos no sistema nervoso central é necessário sacrificar os camundongos ao final dos estudos e extrair seu cérebro. Essa limitação é parcialmente contornada com o emprego de técnicas de imagem não invasivas, como a ressonância magnética funcional, que permite ver a ativação de certas áreas do cérebro em tempo real. Um estudo de 2011 do grupo de Velloso, também publicado na revista Diabetes, sinaliza que o hipotálamo de indivíduos obesos mórbidos, ex-obesos (que se submeteram à cirurgia bariátrica, de redução do estômago) e magros reage de forma distinta a estímulos alimentares. Os magros se sentiam saciados mais rapidamente do que os obesos depois de terem recebido glicose. “Os que fizeram a cirurgia apresentaram um padrão intermediário de ativação do hipotálamo”, diz Velloso. “Mas não sabemos se isso se mantém ao longo do tempo porque muitos voltam a ganhar peso.”
Uma das dificuldades óbvias dos estudos sobre o impacto de dietas ricas em gorduras no cérebro é tentar reproduzir em seres humanos os experimentos realizados com os animais. Afinal, para averiguar os impactos no sistema nervoso central é necessário sacrificar os camundongos ao final dos estudos e extrair seu cérebro. Essa limitação é parcialmente contornada com o emprego de técnicas de imagem não invasivas, como a ressonância magnética funcional, que permite ver a ativação de certas áreas do cérebro em tempo real. Um estudo de 2011 do grupo de Velloso, também publicado na revista Diabetes, sinaliza que o hipotálamo de indivíduos obesos mórbidos, ex-obesos (que se submeteram à cirurgia bariátrica, de redução do estômago) e magros reage de forma distinta a estímulos alimentares. Os magros se sentiam saciados mais rapidamente do que os obesos depois de terem recebido glicose. “Os que fizeram a cirurgia apresentaram um padrão intermediário de ativação do hipotálamo”, diz Velloso. “Mas não sabemos se isso se mantém ao longo do tempo porque muitos voltam a ganhar peso.”
O fisiologista José Donato Junior, pesquisador do Instituto de
Ciências Biomédicas (ICB) da USP, elogia os resultados obtidos pelos
colegas do Cepid OCRC. “Eles reforçam a ideia de que a obesidade não é
resultado de um simples desleixo do indivíduo”, afirma Donato Junior,
atualmente dedicado a estudar fatores de risco que levam as mulheres a
engordar. “Ela deve ser vista como uma doença.” O pesquisador da USP, no
entanto, faz algumas ressalvas. Os estudos com camundongos não podem
ser simplesmente transpostos para a realidade humana. “Ninguém come uma
dieta com 30% ou 40% de gordura saturada, como a oferecida aos
camundongos nos estudos”, diz Donato Junior. “Mas essa crítica serve
para os experimentos de todo mundo, inclusive os meus. Os modelos
animais aceleram e exageram os processos metabólicos.”
As lesões no hipotálamo induzidas pelo consumo excessivo de gorduras
saturadas devem estar associadas a muitos casos de obesidade, mas não a
todos, pondera Donato Junior. A ação do neurotransmissor dopamina, de
importância capital para o funcionamento do sistema de recompensa, pode
estar por trás de uma parcela das ocorrências de indivíduos obesos. “A
pessoa pode não ter lesão alguma no hipotálamo e simplesmente ser
viciada em comer”, afirma ele.
Para o bioquímico brasileiro Marcelo Dietrich, pesquisador da
Faculdade de Medicina da Universidade Yale, nos Estados Unidos, que
também estuda os efeitos de dietas ricas em gorduras saturadas nos
circuitos da fome e da saciedade no hipotálamo, não é uma tarefa simples
determinar se a inflamação cerebral é causa ou consequência da
obesidade. “O hipotálamo é visto como um circuito cerebral que deu certo
e está presente em quase todos os mamíferos”, diz Dietrich. “Mas entre
7% e 10% dos casos de obesidade infantil são de origem genética e também
ativam esse mesmo circuito.”
Ninguém dúvida de que vários fatores podem aumentar ou diminuir o
risco de se tornar obeso, como o tipo de dieta, distúrbios metabólicos e
genéticos e hábitos ligados ao estilo de vida (fazer ou não exercício
regularmente, por exemplo). Também é sabido que se alimentar de produtos
com muita gordura saturada ou trans engorda. E, como é hoje notório,
ganhar peso em excesso aumenta o risco de diabetes, problemas cardíacos e
câncer. A contribuição principal dos estudos do grupo de Velloso é
reforçar o papel que os diferentes tipos de gordura – as saturadas e as
insaturadas – parecem ter sobre o funcionamento do sistema regulador da
fome, da saciedade e do gasto de energia localizado no hipotálamo. A
exemplo do que fazem no coração, as gorduras “boas” aparentemente
atenuam o dano cerebral associado à ingestão das gorduras “ruins”. “A
inflamação cerebral pode até não ser a causa da obesidade, mas ela
modula essa condição e ajuda a perpetuá-la”, diz o neurologista Fernando
Cendes.
Projeto
Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas (nº 2013/07607-8); Modalidade Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid); Pesquisador responsável Lício Velloso (FCM-Unicamp); Investimento R$ 14.579.597,41 (para todo o Cepid).
Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas (nº 2013/07607-8); Modalidade Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid); Pesquisador responsável Lício Velloso (FCM-Unicamp); Investimento R$ 14.579.597,41 (para todo o Cepid).
Artigos científicos
NASCIMENTO, L. F. R. et al. Omega-3 fatty acids induce neurogenesis of predominantly Pomc-expressing cells in the hypothalamus. Diabetes. 28 out. 2015.
VAN DE SANDE-LEE, S. et al. Partial reversibility of hypothalamic dysfunction and changes in brain activity after body mass reduction in obese subjects. Diabetes. v. 60, n. 6, p. 1699-704. jun. 2011.
DE SOUSA, C. T. et al. Consumption of a fat-rich diet activates a proinflammatory response and induces insulin resistance in the hypothalamus. Endocrinology. v. 146. n. 10, p. 4192-9. out. 2005.
NASCIMENTO, L. F. R. et al. Omega-3 fatty acids induce neurogenesis of predominantly Pomc-expressing cells in the hypothalamus. Diabetes. 28 out. 2015.
VAN DE SANDE-LEE, S. et al. Partial reversibility of hypothalamic dysfunction and changes in brain activity after body mass reduction in obese subjects. Diabetes. v. 60, n. 6, p. 1699-704. jun. 2011.
DE SOUSA, C. T. et al. Consumption of a fat-rich diet activates a proinflammatory response and induces insulin resistance in the hypothalamus. Endocrinology. v. 146. n. 10, p. 4192-9. out. 2005.
